Soigner le Covid avec les plantes : un potentiel négligé par la recherche

Cette enquête est publiée en partenariat avec Sciences Critiques, site d’information et de réflexion critique participatif sur les sciences.

« Investir dans la recherche [sur les] plantes sera vital pour protéger la population mondiale des pandémies actuelles et futures » : voilà ce que l’on pouvait lire dans la revue scientifique Nature Plants dès mars 2020. Deux mois plus tard, l’Organisation mondiale de la santé reconnaissait que des plantes médicinales telles que l’armoise annuelle (Artemisia annua) étaient « des traitements possibles du Covid-19 », en soulignant le besoin d’essais cliniques pour « évaluer leur efficacité et déterminer leurs effets indésirables ».

Les propriétés antivirales des plantes sont effectivement largement étudiées. « Les plantes contiennent tellement de composés que certaines agissent sur toutes les étapes du cycle d’infection », explique Karin Séron, chercheuse en virologie au Centre d’infection et d’immunité de Lille [1]. Des molécules peuvent stimuler le système immunitaire, pendant que d’autres bloquent l’entrée du virus dans la cellule ou encore la réplication du virus dans la cellule même. Depuis deux ans, de nombreuses études internationales ont montré que des préparations à base de plantes sont efficaces in vitro sur le Covid-19. Pourtant, les essais cliniques, qui évaluent leur efficacité sur les humains, restent rares.

« La recherche industrielle sur les molécules végétales est presque mission impossible, assure Bruno David, ancien directeur de recherche en substances naturelles au sein des laboratoires Pierre Fabre. « Vous êtes obligés d’investir des sommes colossales pour obtenir une autorisation de mise sur le marché. » Et ce, sans garantie que la nouvelle molécule soit meilleure que celles déjà commercialisées. Ainsi, l’entreprise Naturactive, filiale de Pierre Fabre pourtant spécialisée dans les traitements par les plantes, n’a pas cherché à évaluer l’efficacité de potentiels traitements naturels « même si le sujet est très intéressant », reconnaît Christophe Long, conseiller scientifique de l’entreprise. Les recherches auraient été trop onéreuses et sans bénéfices marketing, car il est interdit de vendre des produits naturels avec des indications thérapeutiques en France. Ainsi, poursuit-il, « on peut écrire “reconnu par la tradition” mais pas “actif contre le SARS-CoV-2”. »

« La recherche industrielle sur les molécules végétales est presque mission impossible »

Des organisations et mouvements citoyens ont également cherché à obtenir un soutien public pour évaluer l’efficacité des certaines plantes, jugées prometteuses contre le Sars-CoV-2. Dès mars 2020, l’association Maison de l’Artemisia, qui lutte pour développer les recherches sur les vertus de l’armoise annuelle, a lancé un appel à un essai clinique dans le but d’évaluer l’effet de cette plante sur le Covid-19. Lucile Cornet Vernet, présidente de l’association, a découvert son potentiel dans la littérature scientifique : la plante est efficace in vitro sur le Sars-CoV-1 [2], un cousin du coronavirus actuel. Elle a été administrée dans les hôpitaux chinois, en association avec un traitement conventionnel, dans les cas de Covid-19 modérés à grave [3].

Des plants d’armoise annuelle. « Les plantes contiennent tellement de composés que certaines agissent sur toutes les étapes du cycle d’infection. » Flickr / CC BY 2.0 / Lloyd Crothers

Deux mois plus tard, une autre plante faisait parlait d’elle. En mai 2020, Sonia Hallier, spécialiste des produits naturels en santé végétale dans l’entreprise Bio-Eva, a lancé une pétition appelant à un essai clinique sur l’huile essentielle de Laurier noble. Des chercheurs ont montré que cette plante, aux puissantes propriétés antivirales, est efficace in vitro contre le Sars-Cov-1 [4]. Le laurier a également l’avantage de pousser en France, contrairement au camphrier de Chine (qui donne l’huile essentielle de ravintsara) ou à l’arbre à thé, originaire d’Australie, ce qui permet d’éviter d’être tributaire d’autres pays pour s’approvisionner.

Cet intérêt a attiré l’attention de la députée (La République en marche) et agricultrice bretonne Sandrine Le Fleur, qui a proposé à Sonia Hallier de solliciter le soutien du ministère de la Santé. Après des nuits de travail à étudier la littérature scientifique, Sonia Hallier a monté un dossier avec un collectif d’experts en phytothérapie et de professionnels de santé. Le 7 octobre 2020, le ministère de la Santé a répondu que le laurier noble pourrait être un candidat prometteur mais que le collectif devait compléter son dossier en menant des études in vitro, sur les hamsters, puis des essais cliniques. « Ce que je demandais, c’est justement un accompagnement et un financement pour ces essais-là… » soupire Sonia Hallier.

« Je n’ai jamais autant travaillé de ma vie », se souvient Lucile Cornet Vernet. La présidente de la Maison de l’Artemisia a envoyé un dossier au directeur général de la Santé, Jérôme Salomon, au Premier ministre de l’époque, Édouard Philippe, en passant par l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm), l’Institut Pasteur et l’armée. Elle a rencontré le même désintérêt. « L’essai clinique était à deux doigts de se faire avec l’hôpital George Pompidou », assure-t-elle. Le projet est tombé à l’eau au dernier moment. Contactés, l’Inserm, l’Institut pasteur et le centre hospitalier universitaire (CHU) George Pompidou n’ont pas souhaité répondre à nos questions.

Depuis le début de la pandémie, la France a dépensé plus de 530 millions d’euros dans la recherche contre le Covid-19 [5]. Le ministère des Solidarités et de la Santé a autorisé une centaine d’études cliniques, dont plus de soixante ont reçu un label « priorité nationale de recherche », visant à accélérer les recherches sur le coronavirus. « Tout a été mis en œuvre pour accélérer et alléger les procédures : certains essais ont ainsi pu démarrer sous trois semaines », s’enthousiasme sur son site le syndicat Les entreprises du médicament (Leem). L’agence nationale de recherche sur les maladies infectieuses et émergentes (ANRS MIE), a été fondée en janvier 2021 pour coordonner et financer les recherches publiques sur le Covid-19. « Trois produits extraits de plantes ont été soumis à l’étude de nos divers groupes de travail, mais aucun n’a donné jour à une étude clinique », déclare-t-elle. Pourquoi ces produits n’ont-ils pas fait l’objet de recherches ?

L’un de ces produits vient de la société Alphanosos. Ce laboratoire pharmaceutique est né en 2014 dans le but de produire des médicaments en limitant au maximum leur toxicité. Pour y arriver, il s’est tourné vers les plantes comestibles, vendues comme compléments alimentaires, dont l’innocuité est garantie. Alphanosos a mis au point une technologie basée sur l’intelligence artificielle permettant de tester de nombreux mélanges de plantes et d’identifier les plus actifs. Leur but est d’atteindre la même efficacité que les traitements de synthèse. « On arrive à formuler des produits naturels qui arrêtent complètement la multiplication bactérienne, comme les antibiotiques conventionnels », annonce fièrement Pascal Mayer, biophysicien fondateur de l’entreprise.

Dès le début de l’épidémie, Pascal Mayer s’est empressé de proposer une collaboration aux principaux acteurs de la recherche en santé afin d’évaluer l’efficacité de sa technologie, dont la force réside dans la rapidité. Les délais de fabrication y sont très courts et les études cliniques sont accélérées, puisque, s’agissant de plantes comestibles, il n’y a pas besoin de tester la toxicité au préalable. « Nos résultats ouvrent une possibilité inédite, immédiatement disponible et déployable à grande échelle pour enrayer la crise, dans l’attente et en complément de la vaccination en cours », a-t-il écrit à l’Inserm en mars 2020. Ayant trouvé un laboratoire de virologie prêt à collaborer – le laboratoire Vibiosphen –, il ne lui manquait qu’une autorisation de l’État pour lancer ces recherches.

Malgré de multiples relances, aucune des structures n’a répondu favorablement à sa demande, laquelle manque de données in vitro et in vivo. Sans se laisser décourager, l’entreprise a obtenu du soutien auprès de ses actionnaires et est parvenue à lancer ses propres tests à la fin de l’année 2020. En moins de deux mois, la technologie Alphanosos a élaboré un mélange de plantes, actif sur le Sars-CoV-2 in vitro. Contrairement au médicament de référence, le produit à base de plantes « conserve son efficacité sur tous les variants testés », d’après les résultats publiés sur le site de l’entreprise. Le laboratoire l’a expérimenté chez les souris : son efficacité a été confirmée in vivo, selon une étude également publiée sur leur site — mais pas dans une revue scientifique à comité de lecture. Avec ces résultats porteurs d’espoir, Pascal Mayer espérait bénéficier du soutien de l’État à travers le label « priorité nationale de recherche ».

L’ANRS MIE a renvoyé la proposition d’Alphanosos au motif que « le rationnel et les données ne sont pas suffisamment convaincants ». Or, monter un dossier pour des financements publics de recherche suppose des ressources financières importantes. Les multinationales les possèdent, pas les petites structures telles que celles spécialisées sur les plantes.

Les plantes ne sont « pas standardisées ni standardisables »

Les plantes sortent de l’approche médicale académique conventionnelle. « L’Artemisia est exclue des protocoles parce qu’elle n’est pas standardisée ni standardisable », observe Lucile Cornet Vernet. Dans l’approche scientifique conventionnelle, un médicament correspond à un principe actif isolé, dosé, et dont le mécanisme d’action est connu. La recherche vise alors à isoler une molécule naturelle et à la modifier pour la rendre plus stable et efficace. Un traitement à base de plantes est composé d’une multitude de molécules, qui fonctionnent souvent en synergie. L’importance ne réside pas tant dans le dosage précis de chaque principe actif mais dans l’effet cocktail de la plante entière. « C’est tout à fait rationnel. Simplement, ça sort du dogme médical traditionnel, où une molécule correspond à un effet et un médicament, explique Pascal Mayer. La réalité est beaucoup plus complexe ».

« Les médicaments à base de plantes sont des ovnis réglementaires en Europe », ajoute le fondateur d’Alphanosos, qui se tourne vers les États-Unis pour tester ses produits cliniquement. Ni la réglementation européenne ni les protocoles académiques ne sont adaptés à cette complexité du vivant. « On est obligé scientifiquement de décortiquer ces mécanismes pour prouver que ça peut marcher », explique la chercheuse Karin Séron. Si on veut tester l’efficacité des plantes directement, on ne trouvera pas de financeurs. Ils nous reprocheront de ne pas connaître les mécanismes d’action ni la toxicité des principes actifs. » Pascal Mayer estime que cette critique n’a pas lieu d’être : « Pour les médicaments classiques, identifier les composés vise à assurer l’absence de contaminants potentiellement toxiques. » Pour des plantes dont l’innocuité est prouvée, « la composition chimique détaillée n’apporte rien de plus que satisfaire la curiosité scientifique », précise-t-il.

Cette approche freine également la publication des résultats dans des revues scientifiques. « On a un mal de chien à publier à propos de l’Artemisia », dit Lucile Cornet Vernet. Dominique Mazier, chercheuse en parasitologie au Centre d’immunologie et des maladies infectieuses, rattaché à la Sorbonne Université, l’Inserm et au [CNRS|Centre national de la recherche scientifique], s’est vue refuser la publication de ses recherches sur l’effet antiparasitaire de l’Artemisia annua dans plusieurs revues prestigieuses, comme Nature. Considérant son travail aussi rigoureux que d’habitude, « elle nous a dit qu’elle n’avait jamais vu ça », relate Lucile Cornet Vernet. C’est « la fin de notre voyage cauchemardesque entre éditeurs », se réjouit ainsi Dominique Mazier dans un courriel adressé à Lucile Cornet Vernet quand la revue Life science alliance accepte enfin son étude, publiée le 21 décembre 2021.

« Les médicaments à base de plantes sont des ovnis réglementaires en Europe »

Outre les problèmes de financements et de publication des premières études, une difficulté supplémentaire se pose : trouver des médecins qui acceptent de mener des essais cliniques. Seulement trois diplômes universitaires en aromathérapie existent en France et donc très peu de professionnels de santé sont formés à l’usage des huiles essentielles. Les rares connaisseurs sont soumis à de fortes pressions et appréhendent les répercussions de leurs travaux. La Fondation Gattefossé, qui soutient la recherche clinique en aromathérapie, n’a reçu aucune demande d’essai de traitement du Covid-19. « Personne n’a osé, suppose Françoise Couic Marinier, docteure en pharmacie et conseillère scientifique à la Fondation. C’est politiquement très incorrect en ce moment. »

Les agences sanitaires et réglementaires françaises se sont fermement opposées à l’usage des produits naturels contre le coronavirus. Dès le début de la pandémie, l’Anses et l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) ont publié une succession d’avis contre le recours aux huiles essentielles, aux compléments alimentaires ou encore aux produits naturels tels que l’Artemisia annua : « Au-delà d’un risque d’inefficacité, le recours à ce type de produits en automédication peut présenter un danger pour la santé. »

Des thérapies avec un coût raisonnable

À l’étranger, des chercheurs ont tout de même choisi d’étudier le potentiel de l’armoise annuelle. L’institut Max Planck en Allemagne a annoncé dès juin 2020 ses résultats montrant que la plante est efficace in vitro contre le Sars-CoV-2 [6]. Ces résultats ont été confirmés par les chercheurs américains dans le Virology journal : « Si les essais cliniques ultérieurs sont couronnés de succès, l’Artemisia annua pourrait servir de thérapie sûre pouvant être fournie dans le monde entier à un coût raisonnable. » [7] « Nous allons subir une pression énorme », prévoyait le directeur Peter Seeberger, dans une interview à Paris Match en juin 2020, médiatique et académique. Après avoir tenté des études cliniques aux États-Unis et au Mexique, « il a complètement arrêté ses recherches et a failli perdre son travail à cause de ses travaux sur l’Artemisia annua », assure Lucile Cornet Vernet. Contacté, Peter Seeberger a refusé de répondre à nos questions. Il est directeur du département des systèmes biomoléculaires à l’Institut Mark Planck, mais il dirige aussi en Allemagne l’entreprise ArtemiFlow qui a développé une gamme de produits grand public à base d’Artemisia sous les marques ArtemiiLifehttps://artemilife.com/]™, ArtemiTea™ and ArtemiCafe™.

« Il faut quelqu’un avec les reins suffisamment solides pour prendre en charge de telles études », souligne Lucile Cornet Vernet. Des études cliniques ont évalué l’efficacité de produits à base d’armoise annuelle sur soixante patients en Inde et sur 339 patients à Madagascar. Leurs résultats très prometteurs sont en cours de publication dans des revues à comité de relecture. « Mais il faut des milliers de patients pour attester d’une efficacité contre le Covid, précise la présidente de la Maison de l’Artemisia. Personne n’a les moyens d’investir autant pour une tisane. »

« Qui financerait des recherches sur une plante qu’on peut tous avoir dans son jardin ? »

Des chercheurs ont estimé le coût d’un essai clinique aux États-Unis sur des maladies infectieuses entre 26 et 102 millions de dollars. [8] « Qui financerait des recherches sur une plante que tout le monde peut avoir dans son jardin ? » interroge Lucile Cornet Vernet. C’est-à-dire sur lesquelles les firmes pharmaceutiques ne peuvent pas faire d’importants profits. Les études sur les vertus des plantes sont un exemple parmi d’autres de « science non faite » [9], c’est-à-dire un domaine de recherche qui n’est pas financé ou ignoré, alors qu’il pourrait bénéficier à l’intérêt général.

Si la recherche en phytothérapie est freinée par la réglementation et les difficultés de financement et de publication, Sonia Hallier reste optimiste. « J’ai vu l’avancée dans le domaine de la santé des plantes. Ça peut se faire pour la santé humaine », assure la spécialiste des produits naturels dans l’agriculture. Après des années de luttes et de lois obligeant à réduire les pesticides, des entreprises de phytosanitaires se sont mises à développer la recherche sur des alternatives naturelles. Bien que ce combat ne soit pas terminé, l’Anses a adapté la réglementation pour reconnaître des produits à base de plantes et l’État a accompagné et financé l’homologation de certains, comme le purin d’ortie. « Comme quoi il est possible d’obtenir des soutiens publics pour évaluer des produits considérés comme relevant de l’intérêt général. »